Olaparib 50 mg, gélule, boîte de 4 flacons de 120

Olaparib est indiqué en monothérapie dans le traitement d'entretien des patientes adultes, atteintes d'un cancer de l'ovaire récidivant (et des trompes de Fallope ou péritonéal primitif), ayant une mutation BRCA, en réponse (complète ou partielle) à une chimiothérapie à base de platine et qui, par ailleurs :

•   sont sensibles à la chimiothérapie à base de platine (la sensibilité au platine est déterminée par l'absence de progression de la    maladie après une période de 6 mois (183 jours minimum) suivant la dernière cure de platine)

•    ne peuvent pas être incluses dans un essai clinique en cours

•    pour lesquelles il n'existe pas d'alternative thérapeutique appropriée.

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

Allaitement (voir rubrique Grossesse et allaitement)

Toxicité hématologique

Une toxicité hématologique a été rapportée chez des patientes traitées par Olaparib incluant des diagnostics cliniques et/ou des résultats biologiques d'anémie, de neutropénie, de thrombopénie et de lymphopénie légère à modérée (grade 1 ou 2 évalué selon les critères de terminologies standards pour les événements indésirables CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events)). Les patientes ne doivent pas débuter le traitement par Olaparib tant que la toxicité hématologique induite par une chimiothérapie antérieure n'est pas résolue (les taux d'hémoglobine, de plaquettes et de neutrophiles doivent être compris dans l'intervalle des valeurs normales ou être de grade CTCAE 1). La détermination initiale de la numération formule sanguine, suivie par une surveillance mensuelle, est recommandée au cours des 12 premiers mois de traitement puis de façon périodique afin de rechercher la survenue éventuelle de modifications cliniquement significatives de ces paramètres au cours du traitement.

Si une patiente développe une toxicité hématologique sévère ou un besoin répété de transfusions sanguines, le traitement par Olaparib doit être interrompu et des examens hématologiques appropriés doivent être mis en oeuvre. Si les paramètres sanguins restent cliniquement anormaux après 4 semaines d'interruption du traitement par Olaparib, il est recommandé de pratiquer un myélogramme et/ou une analyse cytogénétique du sang.

Syndrome myélodysplasique/leucémie aiguë myéloïde

Des cas de syndrome myélodysplasique/leucémie aiguë myéloïde (SMD/LAM) ont été rapportés chez un petit nombre de patientes et certains de ces cas ont été fatals. Les cas étaient typiques de SMD secondaire /LAM lié à la thérapie. La durée du traitement par Olaparib chez les patientes qui ont développé un SMD secondaire / LAM variait de moins de 6 mois à plus de 2 ans. Toutes les patientes présentaient des facteurs potentiels prédisposant d'un développement de SMD / LAM ces patientes ayant reçu auparavant une chimiothérapie à base de sels de platine. Beaucoup avaient également reçu d'autres agents endommageant l'ADN. Si le SMD et / ou la LAM ou d'autres troubles de la lignée cellulaire sanguine sont confirmés pendant le traitement par Olaparib, il est recommandé que la patiente soit traitée de façon appropriée. Si un traitement anticancéreux supplémentaire est recommandé, Olaparib doit être interrompu.

Pneumonie

Des cas de pneumonie ont été rapportés chez un petit nombre de patientes recevant olaparib et certains de ces cas ont eu une évolution fatale. Les cas rapportés de pneumonie ne présentaient pas de profil clinique cohérent et leur interprétation était rendue difficile par la présence d'un certain nombre de facteurs de prédisposition (cancer et/ou métastases pulmonaires, maladie pulmonaire sous-jacente, antécédents tabagiques et/ou traitement antérieur par chimiothérapie et radiothérapie). En cas d'apparition ou d'aggravation de symptômes respiratoires tels que dyspnée, toux et fièvre ou de mise en évidence d'une anomalie radiologique, le traitement par Olaparib doit être interrompu et des examens doivent rapidement être initiés. Si la pneumonie est confirmée, le traitement par Olaparib doit être arrêté et la patiente traitée de manière appropriée.

D'après les données préliminaires disponibles, il ne semble pas y avoir de risque d'allongement du QT avec Olaparib. Par précaution et dans l'attente de données confirmatoires, une surveillance cardiaque appropriée doit être réalisée chez les patientes au cours du traitement.

Interactions

L'administration concomitante d'Olaparib avec les inhibiteurs et les inducteurs puissants des CYP3A doit être évitée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

L'administration concomitante d'Olaparib avec les médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc doit être évitée.

Dans le cas d'une patiente recevant Olaparib qui nécessiterait un traitement par un inhibiteur du CYP3A ou de la PgP, une surveillance étroite des effets indésirables liés à Olaparib et une prise en charge de ces effets par une réduction de dose sont recommandées.

Résumé global des effets indésirables

Le traitement par olaparib en monothérapie a été associé à des résultats biologiques et/ou des diagnostics cliniques d'intensité généralement légère ou modérée (grade CTCAE 1 ou 2) qui n'ont généralement pas nécessité l'arrêt du traitement. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des essais cliniques chez les patientes recevant olaparib en monothérapie (> 10 %) étaient : des nausées, des vomissements, des diarrhées, une dyspepsie, une fatigue, des céphalées, une dysgueusie, une diminution de l'appétit, des sensations vertigineuses, une anémie, une neutropénie, une lymphopénie, une augmentation du volume corpusculaire moyen et une augmentation de la créatinine.

Effets indésirables observés au cours des essais cliniques

Les effets indésirables suivants ont été identifiés au cours des études cliniques conduites chez des patientes traitées par Olaparib en monothérapie. Leur fréquence est présentée selon la classification CIOMS III (Counsil for international Organisations Of Medical Sciences) des fréquences puis listés par Classe de Systèmes d'Organes (SOC) MedDRA et termes préférés. Les fréquences de survenue des effets indésirables sont définies de la façon suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000) et très rare (< 1/10 000) incluant les cas isolés. Cette partie inclut uniquement les données provenant d'études terminées où l'exposition des patientes est connue.

Tableau 1 Résumé des effets indésirables

N/A Non applicable

^a   Représente l'incidence des résultats biologiques et non des événements indésirables rapportés.

^b   Les diminutions étaient de grade CTCAE 2 ou plus pour l'hémoglobine, le nombre absolu de neutrophiles, de plaquettes et de lymphocytes.

^c   Augmentation du volume corpusculaire moyen par rapport à la valeur initiale jusqu'à une valeur supérieure à la LSN (limite supérieure de la normale). Les niveaux semblaient revenir à la normale après l'arrêt du traitement et ne semblent pas avoir de conséquences cliniques.

^d   Les données d'une étude en double aveugle, contrôlée versus placebo, ont montré une augmentation médiane jusqu'à 22% de la valeur initiale restant constante avec le temps et revenant à la valeur initiale après l'arrêt du traitement, sans séquelles cliniques apparentes. Au départ, 90 % des patientes étaient de grade CTCAE 0 et 10 % de grade CTCAE 1.

Description de certains effets indésirables

Des toxicités gastro-intestinales ont été fréquemment rapportées avec Olaparib et sont généralement d'intensité légère ou modérée (grade CTCAE 1 ou 2), intermittentes et peuvent être pris en charge par arrêt ou diminution de dose et/ou traitement concomitant (par exemple traitement antiémétique). Une prophylaxie par antiémétiques n'est pas nécessaire.

Les anémies et autres toxicités hématologiques sont généralement d'intensité légère ou modérée (grade CTCAE 1 ou 2) mais des effets de grade CTCAE 3 ou plus ont été rapportés. La détermination initiale de la numération formule sanguine, suivie par une surveillance mensuelle, est recommandée au cours des 12 premiers mois de traitement puis périodiquement afin de rechercher la survenue éventuelle des changements cliniquement significatifs de ces paramètres au cours du traitement qui nécessiteraient une interruption ou une réduction de dose et/ou un autre traitement.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé doivent déclarer tout effet indésirable suspecté à l'aide de la fiche correspondante (voir Annexe D du PUT).

AVANT DE DEBUTER LE TRAITEMENT, il est nécessaire de pratiquer un test de recherche de mutations BRCA. Le test BRCA doit être réalisé via une méthode de test validée.

SURVEILLANCE

- numération formule sanguine: initiale et mensuelle au cours des 12 premiers mois de traitement, puis de façon périodique,

- cardiaque.

CONTRACEPTION : pendant toute la durée du traitement et jusqu'à 1 mois après la dernière dose.

PRUDENCE en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines (sensations vertigineuses).

Femmes en âge de procréer/ contraception chez la femme

Les femmes susceptibles de procréer ne doivent pas être enceintes au cours du traitement ou au moment de débuter le traitement. Un test de grossesse doit être réalisé chez toutes les femmes pré-ménopausées avant d'initier le traitement. Les femmes en âge de procréer et leurs partenaires doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 1 mois suivant la dernière dose d'Olaparib et doivent être informées que l'efficacité de la contraception hormonale peut être diminuée en raison des interactions potentielles entre Olaparib et les contraceptifs hormonaux (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Si nécessaire, des tests de grossesse réguliers peuvent être recommandés au cours du traitement.

Grossesse

Les études effectuées chez les animaux ont mis en évidence une toxicité sur la fonction de reproduction dont un effet tératogène chez le rat (anophtalmie, microphtalmie, anomalies viscérales mineures et malformations vertébrales/costales) à une dose d'exposition similaire à la dose d'exposition estimée chez l'Homme (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Il n'y pas de données sur l'utilisation d'olaparib chez les femmes enceintes. Olaparib ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception au cours du traitement et pendant 1 mois suivant la dernière dose.

Allaitement

Il n'y a pas d'études chez les animaux sur l'excrétion d'Olaparib dans le lait maternel. On ne sait pas si olaparib ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Par mesure de précaution, Olaparib est contre-indiqué pendant l'allaitement et pendant 1 mois suivant la dernière dose, compte-tenu des propriétés pharmacologiques du produit.

Fertilité

Aucune donnée clinique sur la fertilité n'est disponible. Une étude de fertilité menée chez le rat femelle a montré des effets indésirables sur la survie embryo-foetale (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Aucune étude formelle d'interaction médicamenteuse n'a été réalisée.

Interactions pharmacodynamiques

Les études cliniques d'Olaparib en association avec d'autres agents anticancéreux, y compris les agents endommageant l'ADN, indiquent une potentialisation et une prolongation de la toxicité myélosuppressive. La dose recommandée d'Olaparib en monothérapie n'est pas adaptée pour une association avec d'autres agents anticancéreux.

L'association d'Olaparib avec des vaccins ou des agents immunosuppresseurs n'a pas été étudiée. Par conséquent, des précautions et une surveillance clinique sont nécessaires lors de la co-administration de ces médicaments.

Interactions pharmacocinétiques

Effets des autres médicaments sur Olaparib

Les CYP3A4/5 sont les isoenzymes principalement responsables de la clairance métabolique de l'olaparib. Les études cliniques pour évaluer l'impact des inhibiteurs et des inducteurs connus des CYP3A n'ont pas été menées ; il est par conséquent recommandé que les inhibiteurs puissants connus (par exemple itraconazole, télithromycine, clarithromycine, inhibiteurs de protéases boostés, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, télaprévir) et les inducteurs (par exemple phénobarbital, phénytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazépine, nevirapine et millepertuis) de ces isoenzymes ne soient pas administrés de manière concomitante à olaparib (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) . In vitro Olaparib est un substrat du transporteur d'efflux P-gp. Des études cliniques pour évaluer l'impact des inhibiteurs et inducteurs connus de la Pg-P n'ont pas été menées.

Effets d'Olaparib sur les autres médicaments

Olaparib peut inhiber le CYP3A4 in vitro et le risque d'augmentation d'exposition aux substrats de cette enzyme in vivo ne peut pas être exclu. Par conséquent, des précautions sont à prendre lorsque des substrats du CYP3A4 sont associés à Olaparib, notamment ceux avec une marge thérapeutique étroite (par exemple simvistatine, cisapride, cyclosporine, alcaloïdes de l'ergot de seigle, fentanyl, pimozide, sirolimus, tacrolimus et quetiapine).

Le potentiel d'induction des CYP3A, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 et P-gp par Olaparib n'est pas connu et il ne peut être exclu qu'une co-administration puisse diminuer l'exposition aux substrats de ces enzymes métaboliques et de la protéine de transport. L'efficacité des contraceptifs hormonaux peut être diminuée en cas d'administration concomitante avec Olaparib (voir aussi rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Grossesse et allaitement).

In vitro Olaparib peut être un inhibiteur de la P-gp et est un inhibiteur de BRCP, OATP1B1, OCT1 et OCT2. Le risque qu'Olaparib augmente l'exposition aux substrats de la P-gp (par exemple statines, digoxine, dabigatran, colchicine), BRCP (par exemple methotrexate, rosuvastatine et sulfasalazine), OATP1B1 (par exemple bosentan, glibenclamide, repaglinide, statines et valsartan), OCT1 (par exemple metformine) and OCT2 (par exemple créatinine sérique) ne peut être exclu. En particulier, des précautions sont à prendre lorsqu'Olaparib est administré en association avec une statine.

Posologie

Le traitement par Olaparib doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans l'utilisation des médicaments anticancéreux.

Les patientes doivent avoir une confirmation de mutation du gène de prédisposition au cancer du sein (BRCA) avant que le traitement par Olaparib soit initié. Le statut de la mutation de BRCA doit être déterminé par un laboratoire expérimenté utilisant une méthode de test validée (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

La dose recommandée d'Olaparib est de 400 mg (8 gélules de 50 mg) prise deux fois par jour, soit une dose quotidienne totale de 800 mg.

Il est recommandé de poursuivre le traitement jusqu'à progression de la maladie sous-jacente.

Les patientes ne doivent pas initier un traitement par Olaparib plus de 8 semaines après la dernière dose de chimiothérapie à base de platine.

Oubli d'une dose

Si une patiente oublie une dose d'Olaparib, elle doit prendre la prochaine dose normale au moment prévu.

Adaptations de la dose

Le traitement peut être interrompu en cas de survenue d'effets indésirables tels que nausée, vomissements, diarrhée et anémie, et une diminution de la dose peut être envisagée.

La réduction de dose recommandée est de 200 mg deux fois par jour (soit une dose quotidienne totale de 400 mg).

Si une nouvelle réduction finale de la dose est nécessaire, une diminution de la dose à 100 mg deux fois par jour (soit une dose quotidienne totale de 200 mg) peut être alors envisagée.

Population pédiatrique

La sécurité d'emploi et l'efficacité d'Olaparib chez les enfants et les adolescents n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Patientes âgées

Aucune adaptation de la dose initiale n'est nécessaire chez les patientes âgées. Les données cliniques sont limitées chez les patientes âgées de 75 ans ou plus.

Patientes avec une insuffisance rénale

L'effet de l'insuffisance rénale sur l'exposition à l'Olaparib n'a pas été étudié. Olaparib peut être administré chez les patientes ayant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine > 50 ml/min). Olaparib n'est pas recommandé chez les patientes ayant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine < 50 ml/min) ou une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) en raison de données limitées chez ces patientes et du fait que la sécurité d'emploi et l'efficacité n'ont pas été établies.

Patientes avec une insuffisance hépatique

L'impact de l'insuffisance hépatique sur l'exposition à l'Olaparib n'a pas été étudié. Par conséquent, l'utilisation d'Olaparib n'est pas recommandée chez les patientes ayant une insuffisance hépatique (bilirubinémie supérieure à 1,5 fois la limite supérieure de la normale), car la sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies.

Population non Caucasienne

Les données cliniques chez les patientes non caucasiennes sont limitées. Cependant, aucune adaptation de dose n'est nécessaire chez ces patientes.

Mode d'administration

Voie orale.

Compte-tenu de l'effet de la nourriture sur l'absorption d'Olaparib, les patientes doivent prendre Olaparib au moins une heure après le repas et doivent s'abstenir de manger pendant les 2 heures suivantes (voir rubrique 5 .2).

2 ans

A conserver à une température ne dépassant pas 30 C.

Sans objet.

Il n'existe aucun traitement spécifique en cas de surdosage par Olaparib et les symptômes du surdosage n'ont pas été établis. En cas de surdosage, les médecins doivent suivre les mesures d'accompagnement général et le traitement doit être symptomatique.

Classe pharmacothérapeutique Autres agents antinéoplasiques, code ATC : {code} <non encore attribué>

Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques

Olaparib est un puissant inhibiteur des enzymes poly (ADP-ribose) polymérase humaines (PARP) et il a été montré qu'il inhibait la croissance de certaines lignées de cellules tumorales in vitro et la croissance tumorale in vivo soit en monothérapie soit en association avec des chimiothérapies de référence.

Les PARP sont nécessaires à la réparation efficace des cassures simple brin de l'ADN ; un aspect important de la réparation induite par le PARP est qu'après la modification de la chromatine, le PARP s'automodifie et se dissocie de l'ADN pour faciliter l'accès aux enzymes nécessaires à la réparation par excision de base (BER). Quand Olaparib est lié au site actif du PARP associé à l'ADN, il empêche la dissociation du PARP et le piège sur l'ADN, bloquant ainsi la réparation. Dans les cellules en réplication, cela conduit à des cassures double brin de l'ADN (CDBs) quand les fourches de réplication rencontrent l'adduit PARP-ADN. Dans les cellules normales, la réparation par recombinaison homologue (HRR) qui requiert les gènes BRCA-1 et 2 fonctionnels, est efficace pour réparer ces cassures double brin de l'ADN. En l'absence de gènes BRCA-1 et BRCA-2 fonctionnels, ces cassures double brin de l'ADN ne peuvent pas être réparées par recombinaison homologue. A la place de cela, des voies alternatives et sujettes à l'erreur sont activées, comme la jonction précise ou imprécise des extrémités (NHEJ :Non-Homologous End Joining) conduisant à une augmentation de l'instabilité génomique. Après un certain nombre de cycles de réplication, l'instabilité génomique peut atteindre des niveaux trop importants et entraîner la mort des cellules cancéreuses, étant donné que les cellules cancéreuses ont une quantité élevée d'ADN endommagé par rapport aux cellules normales.

Chez les modèles in vivo ayant un déficit en BRCA, olaparib donné après un traitement par platine a entraîné un retard dans la progression tumorale et une augmentation de la survie globale en comparaison au traitement par platine seul.

Détection de la mutation BRCA

Les patientes sont éligibles au traitement par Olaparib si elles ont une mutation délétère confirmée ou suspectée de BRCA (c'est-à-dire une mutation qui perturbe le fonctionnement normal du gène) soit dans la lignée germinale soit dans la tumeur (détectée au moyen d'un test validé approprié).

Efficacité clinique

La sécurité d'emploi et l'efficacité d'olaparib en traitement d'entretien chez des patientes sensibles au platine (Platinum Sensitive Relapsed PSR) atteintes d'un cancer de l'ovaire récidivant, des trompes de Fallope ou primitif du péritoine après au moins deux lignes de chimiothérapie contenant du platine ont été étudiées dans le cadre d'un essai de phase II, randomisé, en double aveugle, contrôlé versus placebo (étude 19). L'étude a comparé l'efficacité du traitement d'entretien par olaparib administré jusqu' à la progression de la maladie versus l'absence de traitement d'entretien chez 265 patientes PSR atteintes d'un cancer de l'ovaire séreux (136 olaparib et 129 placebo) en réponse (RC [réponse complète] ou RP [réponse partielle] confirmée par RECIST et/ou CA-125 Gynecologic Cancer InterGroup (GCIG) (au moins 50% de réduction des taux de CA-125 par rapport au dernier échantillon pré-traitement confirmé 28 jours plus tard)) après les deux précédentes chimiothérapie à base de platine ou plus. Le critère principal d'évaluation était la survie sans progression (SSP) évaluée par l'investigateur selon les critères RECIST 1.0. Les critères secondaires d'évaluation étaient la SG (survie globale), le TCM (taux de contrôle de la maladie) défini comme RC/RP + SD, le critère de qualité de vie liée à la santé HRQoL (Health related quality of life) et les symptômes liés à la maladie. Des analyses exploratoires du temps jusqu'au premier traitement suivant ou du décès (TFST) et du temps jusqu'au second traitement ou jusqu'au décès (TSST- une approximation de la SSP2) ont également été réalisées.

Seules les patientes sensibles au platine (PSR) en réponse suite à la dernière ligne de chimiothérapie à base de platine et dont la rechute après la fin de l'avant-dernière chimiothérapie à base de platine était survenue dans un délai > 6 mois ont été incluses dans l'étude. Les patientes ne pouvaient pas avoir reçu auparavant de traitement par olaparib ou par un autre inhibiteur de PARP. Les patientes pouvaient avoir reçu précédemment un traitement par bevacizumab, sauf dans le cadre de la ligne administrée immédiatement avant la randomisation.

Les patientes ont été randomisées dans l'étude une médiane de 40 jours après avoirterminé leur dernière chimiothérapie à base de platine. Elles ont reçu en moyenne 3 (intervalle 2 et 11) traitements antérieurs de chimiothérapie et 2.6 (intervalle 2-8) traitements antérieurs de chimiothérapie contenant du platine.

Les patientes du groupe olaparib ont eu une durée de traitement plus longue que celles du groupe placebo. Un total de 54 (39,7%) patientes ont reçu le traitement pendant> 12 mois dans le groupe olaparib contre 14 (10,9%) patientes dans le groupe placebo.

L'étude a atteint son objectif principal, à savoir une amélioration statistiquement significative de la SSP avec le traitement d'entretien en monothérapie par olaparib en comparaison au placebo dans la population générale (HR 0,35 ; IC à 95 % 0,25-0,49 ; p < 0,00001), de plus, une analyse en sous-groupe programmée en fonction du statut de mutation BRCA a identifié les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire avec mutation de BRCA (n = 136, 51,3 %) comme le sous-groupe tirant le bénéfice clinique maximal du traitement d'entretien par olaparib en monothérapie.

Les patientes avec mutation de BRCA (n = 136) ont obtenu une amélioration statistiquement significative de la SSP, TFST et TSST. L'amélioration de la SSP médiane a été de 6,9 mois pour les patientes traitées par olaparib versus placebo (HR 0,18 ; IC à 95 % 0,10-0,31 ; p < 0,00001 ; médiane 11,2 mois versus 4,3 mois). L'évaluation par l'investigateur de la survie sans progression (SSP) était conforme à l'analyse en aveugle par un centre radiologique indépendant. Le temps entre la randomisation et le début du second traitement suivant ou le décès (TSST) a été plus long de 8,6 mois pour les patientes traitées par olaparib (HR 0,44 ; IC à 95% 0,29-0,67 ; p = 0,00013 ; médiane de 23,8 mois versus 15,2 mois). Il n'y avait pas de différence statistiquement significative pour la survie globale (HR 0,73 ; IC à 95 % 0,45-1,17 ; p = 0,19 ; médiane 34,9 mois versus 31,9 mois). Au sein de la population mutée pour le gène BRCA, le taux de contrôle de la maladie à 24 semaines était de 57% et 24% pour les patientes des groupes olaparib et placebo respectivement.

Aucune différence statistiquement significative n'a été observée entre olaparib et placebo concernant les symptômes déclarés par les patientes ou la qualité de vie liée à la santé HRQoL mesurée par les taux d'amélioration ou d'aggravation de la FACT / NCCN Ovarian Symptom Index (FOSI), l'indice de résultat de l'essai (Trial Outcome Index : TOI) et l'évaluation fonctionnelle dans le traitement du cancer de l'ovaire (FACT-O total).

Les principaux résultats d'efficacité de l'étude 19 pour les patientes avec mutation de BRCA sont présentés dans le Tableau 2.

Tableau 2 : Résumé des principaux résultats d'efficacité pour les patientes sensibles au platine avec mutation BRCA en rechute du cancer de l'ovaire (étude 19)

^a   HR = Hazard Ratio. Une valeur < 1 est en faveur de l'olaparib. L'analyse a été réalisée au moyen d'un modèle des risques proportionnels de Cox avec comme facteurs le traitement, le temps jusqu'à progression de la maladie avec l'avant-dernier traitement par platine, la réponse objective au dernier traitement par platine et l'origine juive.

^b   Environ un quart des patientes sous placebo du sous-groupe avec mutation de BRCA (14/62 ; 22,6 %) ont reçu un traitement ultérieur par inhibiteur de PARP.

N   Nombre d'événements/nombre de patientes randomisées ; SG, survie globale ; SSP, survie sans progression ; IC, intervalle de confiance, TSST Temps entre la randomisation et le début du second traitement ultérieur ou du décès.

La pharmacocinétique d'olaparib à la dose de 400 mg deux fois par jour en gélule est caractérisée par une clairance plasmatique apparente de ~8,6 L/h, un volume de distribution apparent de ~167L et une demi-vie terminale de 11,9 heures.

Absorption

Après administration orale d'olaparib sous forme de gélules, l'absorption est rapide, les concentrations plasmatiques maximales étant typiquement atteintes au bout d' 1 à 3 heures. En cas d'administration répétée, il n'y a pas d'accumulation marquée, l'état d'équilibre étant atteint en ~3 à 4 jours. La co-administration avec de la nourriture ralentit le taux (t max retardé de 2 heures) et augmente l'étendue de l'absorption de l'olaparib (ASC augmentée d'approximativement 20%). Par conséquent, les patients doivent prendre Olaparib au moins une heure après un repas et doivent s'abstenir de manger pendant les 2 heures suivantes (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Distribution

La liaison in vitro d'olaparib aux protéines à la concentration plasmatique atteinte après l'administration de 400 mg deux fois par jour est de ~82 %.

Biotransformation

In vitro, le CYP3A4 s'est révélé être l'enzyme principalement responsable du métabolisme de l'olaparib.

Après administration orale de ¹⁴C-olaparib à des femmes, l'olaparib inchangé a représenté la majorité de la radioactivité circulante dans le plasma (70 %) et a été le composant majeur retrouvé à la fois dans l'urine et dans les fèces (respectivement 15 % et 6 % de la dose). Le métabolisme de l'olaparib est important. La majeure partie du métabolisme a été attribuée à des réactions d'oxydation, un certain nombre des composants produits subissant par la suite une glucuroconjugaison ou une sulfoconjugaison. Jusqu'à 20, 37 et 20 métabolites ont été détectés respectivement dans le plasma, l'urine et les fèces, la majorité d'entre eux représentant < 1 % de la substance dosée. Un groupe hydroxy cyclopropyle à cycle ouvert et deux métabolites mono-oxygénés (chacun ~10 %) ont été les principaux composants circulants, l'un des métabolites mono-oxygénés étant également le métabolite majeur dans les excrétas (6 % et 5 % de la radioactivité respectivement urinaire et fécale).

In vitro, il n'y a pas ou peu d'inhibition d'olaparib des CYPs 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ou 2E1 et il n'est pas attendu d'inhibition dépendante du temps cliniquement significative d'un des enzymes du P450. Les données in vitro ont également montré qu'olaparib n'est pas un substrat de OATP1B1, OATP1B3, OCT1, BCRP ou MRP2 ni un inhibiteur de OATP1B3, OAT1 ou MRP2.

Elimination

Sur une période de recueil de 7 jours après l'administration d'une dose unique de ¹⁴C-olaparib, ~86 % de la radioactivité administrée ont été récupérés : ~44 % dans l'urine et ~42 % dans les fèces. La majeure partie a été excrétée sous forme de métabolites.

Populations particulières
Insuffisance rénale

Les effets de l'insuffisance rénale sur l'exposition à Olaparib n'ont pas été étudiés. Olaparib peut être administré à des patients ayant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine > 50 ml/min) mais n'est pas recommandé chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine < 50 ml/min) ou sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min).

Insuffisance hépatique

Les effets de l'insuffisance hépatique sur l'exposition à Olaparib n'ont pas été étudiés. Olaparib n'est pas recommandé chez les patients ayant une insuffisance hépatique (bilirubinémie > 1.5 fois la limite supérieure normale).

Sujets âgés

Les données chez les patients âgés de 75 ans et plus sont limitées. Une analyse de population sur les données disponibles n'a pas mis en évidence de relation entre les concentrations plasmatiques en olaparib et l'âge des patients.

Poids

Il n'y a pas de données chez les patients obèses (BMI > 30 kg/m²) ou en insuffisance de poids (BMI < 18 kg/m²). Une analyse de population sur les données disponibles n'a pas montré d'impact du poids des patients sur les concentrations plasmatiques en olaparib.

Origine ethnique

Les données sont insuffisantes pour évaluer l'effet potentiel de l'origine ethnique sur la pharmacocinétique d'olaparib puisque l'expérience clinique vient essentiellement des Caucasiens (94% des patients inclus dans l'analyse de population étaient Caucasiens). D'après ces données cliniques disponibles limitées, il n'y avait pas de différence ethnique prononcé dans la pharmacocinétique d'Olaparib entre des patients Japonais et Caucasiens.

Population pédiatrique

Aucune étude de pharmacocinétique n'a été menée dans la population pédiatrique.

Les effets d'Olaparib sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Toutefois, pendant le traitement par Olaparib, une asthénie, une fatigue et des sensations vertigineuses ont été rapportées et les patientes qui présentent ces symptômes doivent être prudentes lors de la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines.

Génotoxicité

Olaparib n'a montré aucun potentiel mutagène, il a en revanche été clastogène dans des cellules de mammifère in vitro. En cas d'administration orale à des rats, olaparib a induit la formation de micronoyaux au niveau de la moelle osseuse. Cette clastogénicité est cohérente avec la pharmacologie connue d'olaparib et elle indique l'existence d'un potentiel génotoxique chez l'être humain.

Toxicité de doses répétées

Dans les études de toxicité de doses répétées d'une durée maximale de 6 mois conduites chez les rats et les chiens, des doses orales quotidiennes d'olaparib ont été bien tolérées. L'organe cible majeur de la toxicité dans les deux espèces a été la moelle osseuse, avec des modifications associées des paramètres hématologiques périphériques. Ces événements sont survenus à des expositions inférieures à celles observées en clinique et ont été en grande partie réversibles dans un délai de 4 semaines après l'arrêt du traitement. Les études ex vivo utilisant des cellules médullaires humaines ont également confirmé qu'olaparib est cytotoxique pour les cellules médullaires humaines.

Toxicologie sur la reproduction

Dans une étude de fertilité chez le rat femelle traité jusqu'à l'implantation, un allongement du cycle a été observé chez certains animaux même si les performances d'accouplement et la fertilité n'ont pas été affectées. Il a néanmoins été observé une légère réduction de la survie embryo-foetale.

Dans les études de développement embryo-foetal chez le rat, l'olaparib a réduit la survie embryo-foetale, diminué le poids des foetus et entraîné des anomalies du développement foetal (y compris des anomalies viscérales et squelettiques ainsi que des malformations majeures au niveau des yeux et des vertèbres/côtes) à des doses n'induisant pas de toxicité maternelle significative.

Carcinogénicité

Aucune étude de carcinogénicité n'a été conduite avec olaparib.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Gélule blanche, opaque, de taille zéro portant 2 bandes imprimées à l'encre noire (1sur la tête et 1 sur le corps de la gélule) ou portant la mention "OLAPARIB 50 mg" et le logo AstraZeneca imprimés à l'encre noire

Flacon en plastique PEHD avec fermeture de sécurité enfant contenant 120 gélules. Boîte de 480 gélules (4 flacons de 120 gélules).